많은 테스트에서 p 값이 있으며 여러 테스트를 수정 한 후 실제로 중요한 것이 있는지 알고 싶습니다. 합병증 : 내 테스트는 독립적이지 않습니다. 내가 생각하고있는 방법 (Fisher 's Product Method의 변형, Zaykin et al., Genet Epidemiol , 2002)은 p 값 사이의 상관 관계가 필요합니다.
이 상관 관계를 추정하기 위해 현재 부트 스트래핑 사례, 분석 실행 및 p 값의 결과 벡터 상관 관계에 대해 생각하고 있습니다. 누구든지 더 좋은 아이디어가 있습니까? 아니면 내 원래 문제에 대한 더 좋은 아이디어 (상관 된 테스트에서 여러 테스트를 수정)?
배경 : 저는 피실험자들이 유전자형 (AA, Aa 또는 aa)과 공변량 사이의 상호 작용에 대한 특정 질병으로 고통 받고 있는지 여부를 논리적으로 회귀합니다. 그러나, 유전자형은 실제로 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)이 많고 (30-250), 확실히 독립적이지 않지만 연계 불균형에 있습니다.
답변:
이것은 실제로 게놈 분석 연구 (GWAS)에서 인기있는 주제입니다! 나는 당신이 생각하는 방법 이이 맥락에서 가장 적합한 지 확신하지 못합니다. p- 값의 풀링은 일부 저자에 의해 설명되었지만 다른 맥락 (복제 연구 또는 메타 분석, 예를 들어 최근 검토를 위해 (1) 참조)으로 설명되었습니다. Fisher의 방법으로 SNP p- 값을 결합하는 것은 일반적으로 주어진 유전자에 대해 고유 한 p- 값을 도출하고자 할 때 사용됩니다. 이를 통해 유전자 수준에서 작동하고 후속 테스트의 차원을 줄일 수 있지만 마커 사이의 비 독립성 (공간적 코 로케이션 또는 연관 불균형, LD에서 발생)은 편향을 유발합니다. 더 강력한 대안은 리샘플링 절차에 의존합니다.
부트 스트랩에 대한 나의 주요 관심사는 (교체와 함께) 인공적인 형태의 관련성을 도입하거나, 다시 말해서 가상 쌍둥이를 만들어서 Hardy-Weinberg 평형을 바꾸는 것입니다 (그러나 최소 대립 유전자 빈도와 호출 속도). 개별 레이블을 치환하고 유전자형 데이터를 그대로 유지하는 순열 방식에는 해당되지 않습니다. 일반적으로 plink 소프트웨어는 기본 및 순열 p- 값을 제공 할 수 있지만, 기본적으로 SNP가 아래에있는 것처럼 보일 경우 모든 순열 (예 : SNP 당 1000)을 중지 할 수있는 슬라이딩 창이있는 적응 형 테스트 전략을 사용합니다. 고려는 "흥미로운"것이 아니다; maxT 컴퓨팅 옵션도 있습니다 . 온라인 도움말을 참조하십시오 .
그러나 고려중인 SNP 수가 적을 경우 multtest R 패키지에 구현 된대로 FDR 기반 또는 maxT 테스트에 의존하는 것이 좋습니다 (참조 mt.maxT). 그러나 게놈 응용을위한 리샘플링 전략에 대한 결정적인 가이드는 응용 프로그램을 사용한 다중 테스트 절차입니다. Dudoit & van der Laan (Springer, 2008)의 Genomics . JSS에서 검토 한 R의 유전학 에 관한 Andrea Foulkes의 저서도 참조하십시오 . 그녀는 여러 테스트 절차에 대한 훌륭한 자료를 가지고 있습니다.
추가 사항
많은 저자들은 Bonferroni 또는 Sidak와 같은 간단한 다중 테스트 수정 방법이 개별 SNP의 결과를 조정하기에는 너무 엄격하다는 사실을 지적했습니다. 더욱이, 이들 방법 중 어느 것도 유전자 영역에 걸친 유전 적 변이를 태그하는 LD로 인해 SNP 사이에 존재하는 상관 관계를 고려하지 않았다. 다중 대안 (3), 히든 마르코프 모델 (4), 조건부 또는 양성 FDR (5) 또는 그 파생물 (6)을위한 Holm의 방법의 파생물과 같은 다른 대안이 제안되었다. 경우에 따라 소위 간격 통계 또는 슬라이딩 윈도우가 성공적으로 입증되었지만 (7) 및 (8)에서 좋은 리뷰를 찾을 수 있습니다.
또한 haplotype 구조 또는 LD를 효과적으로 사용하는 방법에 대해서도 들었습니다 (예 : (9)). 그러나 p- 값이 아닌 마커 간의 상관 관계를 추정하는 데 더 관련이있는 것으로 보입니다. 그러나 실제로는 상관 p- 값보다 연속 테스트 통계 간의 종속성 구조에 대해 더 잘 생각할 수 있습니다.
참고 문헌
snpMatrix또는 glm()이 시점에서 아주 잘 수행되지만 많은 SNP를 포함시킬 수는 없습니다 glm()...); 문제는 2 차 분석이 끝날 때 수정 된 p- 값을 얻는 것이 다소 까다 롭다는 것입니다 (이미 추정 된 매개 변수를 고려해야하기 때문에).
bonferroni와 같은 방법을 사용하는 것이 좋습니다. 문제는 테스트가 많으면 "발견"이 많지 않다는 것입니다.
종속 테스트를 위해 FDR 접근 방식을 사용할 수 있습니다 (자세한 내용은 여기 참조 ). 상관 관계가 모두 긍정적인지 여부를 미리 말할 수 있는지 확실하지 않습니다.
R에서는 p.adjust로 간단한 FDR을 수행 할 수 있습니다. 더 복잡한 것들을 위해 multcomp를 살펴 보았지만 종속성이있는 경우 솔루션을 찾기 위해 그것을 보지 않았습니다.
행운을 빕니다.
다변량 정규 모형은 상관 된 p- 값을 모델링하고 올바른 유형의 다중 테스트 보정을 얻는 데 사용되는 것 같습니다. 수백만 개의 관련 마커에 대한 신속하고 정확한 다중 테스트 수정 및 전력 추정. PLoS Genet 2009는 이에 대해 이야기하고 다른 참고 자료도 제공합니다. 그것은 당신이 말한 것과 비슷하게 들리지만, 더 정확한 글로벌 p- 값 보정을 얻는 것 외에도 LD 구조 지식은 인과 적 마커와 관련된 마커에서 발생하는 가짜 긍정을 제거하는 데 사용해야합니다.
정확히 같은 문제에 대한 해결책을 찾고 있습니다. 내가 찾은 최고는 Foulkes Andrea가 그의 책 Applied Statistical Genetics with R (2009) 에서 소개 한 Null Unrestricted Bootstrap 입니다. 다른 모든 기사와 서적과 달리 그는 특히 회귀를 고려합니다. 다른 방법 외에도 그는 Null Unrestricted Bootstrap에 조언합니다. 이는 잔차를 쉽게 계산할 수없는 경우에 적합합니다 (필자의 경우 와 같이 각각 독립적 인 회귀 분석 (기본적으로 간단한 상관 관계), 각각 동일한 반응 변수와 다른 스 니프를 가짐). 이 방법은 maxT 방법 이라고도합니다 .
> attach(fms)
> Actn3Bin <- > data.frame(actn3_r577x!="TT",actn3_rs540874!="AA",actn3_rs1815739!="TT",actn3_1671064!="GG")
> Mod <- summary(lm(NDRM.CH~.,data=Actn3Bin))
> CoefObs <- as.vector(Mod$coefficients[-1,1])
> B <-1000
> TestStatBoot <- matrix(nrow=B,ncol=NSnps)
> for (i in 1:B){
+ SampID <- sample(1:Nobs,size=Nobs, replace=T)
+ Ynew <- NDRM.CH[!MissDat][SampID]
+ Xnew <- Actn3BinC[SampID,]
+ CoefBoot <- summary(lm(Ynew~.,data=Xnew))$coefficients[-1,1]
+ SEBoot <- summary(lm(Ynew~.,data=Xnew))$coefficients[-1,2]
+ if (length(CoefBoot)==length(CoefObs)){
+ TestStatBoot[i,] <- (CoefBoot-CoefObs)/SEBoot
+ }
+ }
TestStatBoot
보고합니다.
이 코드로 마지막 단계를 수행 할 수 있습니다
p.value<-0.05 # The target alpha threshold
digits<-1000000
library(gtools) # for binsearch
pValueFun<-function(cj)
{
mean(apply(abs(TestStatBoot)>cj/digits,1,sum)>=1,na.rm=T)
}
ans<-binsearch(pValueFun,c(0.5*digits,100*digits),target=p.value)
p.level<-(1-pnorm(q=ans$where[[1]]/digits))*2 #two-sided.